В Resident Evil 4 сюжет отображает события спустя шесть лет со дня заражения в Раккун-Сити. Кеннеди сейчас работает на правительство США. Осенью 2004 года его отправляют в Испанию с миссией найти Эшли Грэм – дочь президента, похищенную таинственной организацией Лос-Иллюминадос. Ему помогает Ингрид Ханниган – американский правительственный агент, дистанционно контролирующий шаги Леона. Добравшись до испанской деревни, рутинная миссия превращается в ад на земле. Параллельно с Леоном на месте появляется Ада Вонг, действующая от имени Альберта Вескера. Цель ее миссии – получить образцы паразита Лас-Плагас.

С точки зрения игрового процесса, игра стала революцией в серии RE, в результате чего геймер получит больше экшена со страшными эпизодами. Удастся видеть прицел Леона через его плечо, но нельзя двигаться во время стрельбы и перезарядки. Оппоненты ведут себя довольно разумно, пытаясь обойти героев сзади, они также могут выламывать забаррикадированные двери и другие препятствия. После завершения сюжетной линии игрок получает доступ к режиму «Наемники», в котором нужно стрелять по врагам на небольших аренах, чтобы набрать как можно больше очков.